厲害了中國(guó)科技:誘導(dǎo)多能干細(xì)胞助推再生醫(yī)學(xué)

通過(guò)化合物誘導(dǎo)干細(xì)胞多樣性，實(shí)現(xiàn)多種體細(xì)胞類(lèi)型“返老還童”

那么，如何才能在實(shí)驗(yàn)室里獲得干細(xì)胞呢？科學(xué)家可通過(guò)體外分離培養(yǎng)的方式得到干細(xì)胞。通過(guò)采用導(dǎo)入外源基因的方法使體細(xì)胞去分化為多能干細(xì)胞，對(duì)于這類(lèi)干細(xì)胞我們稱(chēng)之為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。

2007年，日本科學(xué)家山中伸彌所在的團(tuán)隊(duì)發(fā)明了誘導(dǎo)表皮細(xì)胞使之變身為多能干細(xì)胞的方法。此方法誘導(dǎo)出的干細(xì)胞可轉(zhuǎn)變?yōu)樾募『蜕窠?jīng)細(xì)胞，為研究治療多種心血管絕癥提供了巨大助力。這一方法被業(yè)界稱(chēng)為“山中伸彌方法”，其研究成果免除了使用人體胚胎提取干細(xì)胞的倫理道德制約，因此在全世界被廣泛應(yīng)用。山中伸彌團(tuán)隊(duì)也憑此獲得了2012年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

然而，“山中伸彌方法”還是存在缺陷，它是利用病毒載體進(jìn)行基因運(yùn)送，具有致癌隱患，對(duì)于以后的臨床應(yīng)用有較大風(fēng)險(xiǎn)。后期，又有科學(xué)家利用化學(xué)小分子替代山中伸彌因子誘導(dǎo)出了多能干細(xì)胞，但存在步驟多、時(shí)間長(zhǎng)、效率低、機(jī)理不清楚等缺點(diǎn)。

裴端卿研究員領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)多年攻關(guān)，開(kāi)發(fā)出一套高效、簡(jiǎn)單的化學(xué)小分子誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的方法，即化合物誘導(dǎo)干細(xì)胞多能性。

裴端卿說(shuō)：“我們這個(gè)方案只需要給細(xì)胞用兩種不同的‘藥水’依次‘洗澡’，便可以將體細(xì)胞‘返老還童’到胚胎干細(xì)胞的狀態(tài)。這一方法比之前的方案簡(jiǎn)單、高效，所需的初始細(xì)胞量少。更重要的是，可以實(shí)現(xiàn)多種體細(xì)胞類(lèi)型‘返老還童’，包括在體外極難培養(yǎng)的肝細(xì)胞。”

為開(kāi)辟藥物誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變提供新方向，推動(dòng)再生醫(yī)學(xué)發(fā)展

這些神奇的“魔法藥水”是如何將成體細(xì)胞誘導(dǎo)到胚胎發(fā)育早期的多能干細(xì)胞狀態(tài)的呢？研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的命運(yùn)是受細(xì)胞核內(nèi)部的“信息中樞”染色質(zhì)的狀態(tài)控制。

“細(xì)胞染色質(zhì)的開(kāi)放(1)與關(guān)閉(0)狀態(tài)總和，構(gòu)成了決定細(xì)胞命運(yùn)狀態(tài)。這種情況就猶如計(jì)算機(jī)二進(jìn)制的‘密碼串’，進(jìn)而將細(xì)胞‘鎖’在了特定狀態(tài)。”裴端卿說(shuō)。

科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在成體細(xì)胞的開(kāi)放染色質(zhì)位點(diǎn)周?chē)葾P—1及ETS等轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守著，而在胚胎干細(xì)胞中，則由OCT，SOX 和KLF 等轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守。細(xì)胞的“返老還童”也就是成體細(xì)胞特異的染色質(zhì)由開(kāi)放到關(guān)閉，而干細(xì)胞特異的染色質(zhì)則由關(guān)閉到開(kāi)放的更替過(guò)程。

裴端卿說(shuō)：“我們這項(xiàng)研究正是采用藥物來(lái)精細(xì)地調(diào)節(jié)細(xì)胞染色質(zhì)‘密碼串’上的密碼狀態(tài)，首先采用一組藥物將體細(xì)胞命運(yùn)狀態(tài)‘解鎖’，進(jìn)而采用另一組藥物將細(xì)胞命運(yùn)驅(qū)動(dòng)到多能干細(xì)胞狀態(tài)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞命運(yùn)的‘返老還童’。”

有趣的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)了藥物驅(qū)動(dòng)細(xì)胞“返老還童”的青春期，即藥物先驅(qū)動(dòng)細(xì)胞返回到由GATA 和FOX轉(zhuǎn)錄因子家族成員看守的細(xì)胞染色質(zhì)中間態(tài)，然后再進(jìn)一步返回到類(lèi)似胚胎發(fā)育早期的多能干細(xì)胞態(tài)。該發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)了藥物驅(qū)動(dòng)細(xì)胞“返老還童”在“解鎖”程序設(shè)計(jì)上的特殊性和精巧性，為藥物誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的應(yīng)用研究提供了理論指導(dǎo)。

由于沒(méi)有引入外源基因，裴端卿團(tuán)隊(duì)的化合物誘導(dǎo)干細(xì)胞多能性方法操作簡(jiǎn)便、誘導(dǎo)過(guò)程條件均勻、標(biāo)準(zhǔn)化，將為干細(xì)胞應(yīng)用提供安全、高效的制備干細(xì)胞的方法，具有廣闊應(yīng)用市場(chǎng)。與此同時(shí)，為開(kāi)辟藥物誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變提供了新方向，將極大推動(dòng)干細(xì)胞及再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，服務(wù)于我國(guó)的醫(yī)療與衛(wèi)生事業(yè)。

中科院上海藥物研究所研究員、國(guó)家新藥篩選中心副主任謝欣表示，該研究方法與常規(guī)的誘導(dǎo)方法有顯著區(qū)別，是一個(gè)全新的機(jī)制。且該研究極大提高了誘導(dǎo)的效率，使化學(xué)誘導(dǎo)有望成為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的常規(guī)方法。更為重要的是，這個(gè)研究使我國(guó)在化合物誘導(dǎo)多能干細(xì)胞領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先的地位。

“未來(lái)可以根據(jù)所需干細(xì)胞類(lèi)型，設(shè)計(jì)特定藥水，有目的性誘導(dǎo)出各種干細(xì)胞。”裴端卿說(shuō)，這只是一個(gè)開(kāi)始，現(xiàn)正在進(jìn)一步研究如何大幅縮短細(xì)胞“浸泡”時(shí)間，提高效率。