我國(guó)科學(xué)家用小分子誘導(dǎo)出人干細(xì)胞

4月13日，《自然》雜志刊發(fā)干細(xì)胞領(lǐng)域重大突破——運(yùn)用化學(xué)小分子實(shí)現(xiàn)細(xì)胞命運(yùn)的重編程，即將人成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉?xì)胞。

該成果由北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大—清華生命聯(lián)合中心鄧宏魁研究團(tuán)隊(duì)完成，只需在人皮膚細(xì)胞的培養(yǎng)液中滴上幾種化學(xué)小分子制劑，一個(gè)月后皮膚細(xì)胞就能轉(zhuǎn)變?yōu)槎酀撃芨杉?xì)胞，具有重新發(fā)育成所有已知的人體細(xì)胞類型的能力。

2012年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了“體細(xì)胞重編程技術(shù)”，當(dāng)時(shí)用于重編程的轉(zhuǎn)錄因子是一種基因物質(zhì)，其重編程效率較低且有致癌風(fēng)險(xiǎn)，而且該技術(shù)缺少可控性，成為通往臨床的阻礙。

為了讓干細(xì)胞誘導(dǎo)更安全、更有效率，北京大學(xué)干細(xì)胞研究中心主任鄧宏魁團(tuán)隊(duì)十幾年來(lái)持續(xù)開展小分子的尋找工作，通過化學(xué)小分子將已經(jīng)分化的人體細(xì)胞逆向轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉?xì)胞。

把不可能變成可能，成功誘導(dǎo)分四步

多潛能干細(xì)胞，是可以從早期胚胎里面獲得的一種干細(xì)胞，它具有無(wú)限發(fā)育的潛能。在生物技術(shù)用于干細(xì)胞誘導(dǎo)之前，從胎盤、臍帶中獲得干細(xì)胞是較為原始的方法，且獲得的干細(xì)胞發(fā)育能力有限。

人們希望隨時(shí)獲得干細(xì)胞，必須掌握適宜的制備技術(shù)，讓已經(jīng)分化的人類成體細(xì)胞“走回頭路”回轉(zhuǎn)為干細(xì)胞。（下轉(zhuǎn)第三版）

（上接第一版）

“人類成體細(xì)胞的特性和穩(wěn)態(tài)調(diào)控非常復(fù)雜，遠(yuǎn)超過其他試驗(yàn)用物種。”鄧宏魁表示，它不太響應(yīng)化學(xué)小分子外源的刺激。

猶如面對(duì)一位武裝到牙齒的將軍，想讓他放下武器、卸下盔甲，單純的小孩子幾乎是做不到的。

因此，業(yè)內(nèi)也普遍認(rèn)為：人類成體細(xì)胞的表觀遺傳限制是極其嚴(yán)格的，通過化學(xué)重編程激發(fā)人類成體細(xì)胞獲得多潛能性幾乎無(wú)可能。

把不可能變成可能，研究團(tuán)隊(duì)必須從原創(chuàng)思路出發(fā)。

“我們受到低等動(dòng)物再生過程的啟發(fā)，發(fā)現(xiàn)蠑螈等低等動(dòng)物在受到外界損傷后實(shí)現(xiàn)肢體再生，中間多了一步可塑的中間狀態(tài)。”鄧宏魁告訴科技日?qǐng)?bào)記者，“這啟發(fā)我們干細(xì)胞的形成可能不是一步到位，而是分步進(jìn)行的。”

研發(fā)團(tuán)隊(duì)轉(zhuǎn)變思路，開始中間態(tài)的研究，創(chuàng)造出一種特定的“可塑性中間態(tài)”，作為細(xì)胞逆分化的“跳板”。

沿著這一思路，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了大量化學(xué)小分子的篩選和組合，最終發(fā)現(xiàn)高度分化的人成體細(xì)胞在特定的化學(xué)小分子組合的作用下，同樣可以發(fā)生類似低等動(dòng)物組織再生中的去細(xì)胞分化現(xiàn)象，獲得具有一定可塑性的中間狀態(tài)。

“我們嘗試了20多種不同的策略，也進(jìn)行了上百萬(wàn)種化學(xué)小分子組合的篩選。”鄧宏魁回憶，找到6個(gè)小分子的組合，完成將人的成體細(xì)胞重編成為可塑性強(qiáng)的中間態(tài)細(xì)胞這一半的轉(zhuǎn)變，就花了整整6年的時(shí)間。

論文中的示意圖顯示，從成纖維細(xì)胞經(jīng)兩步變化轉(zhuǎn)變?yōu)椤八苄灾虚g態(tài)”細(xì)胞，隨后干細(xì)胞開始次第萌發(fā)，最終成果實(shí)現(xiàn)人多潛能干細(xì)胞的化學(xué)小分子誘導(dǎo)。

小分子誘導(dǎo)，更簡(jiǎn)單而且高可控

“有了這項(xiàng)技術(shù)，可控、高效地制備人體干細(xì)胞就像吃一片阿司匹林一樣。”美國(guó)薩爾克研究所教授胡安·巴爾蒙蒂用貼切的比喻表明了小分子誘導(dǎo)的極大優(yōu)勢(shì)，“沒有涉及基因的變化，而是用化學(xué)小分子實(shí)現(xiàn)，這將大大加快干細(xì)胞用于重大疾病的治療，大大加快其進(jìn)入臨床應(yīng)用的進(jìn)程。”

與傳統(tǒng)的技術(shù)體系相比，化學(xué)小分子誘導(dǎo)干細(xì)胞更加安全和簡(jiǎn)單、易于標(biāo)準(zhǔn)化、易于調(diào)控，而這些都是原有誘導(dǎo)技術(shù)難以進(jìn)入臨床應(yīng)用無(wú)法克服的限制。

在安全性方面，之前在小鼠試驗(yàn)已經(jīng)證明，化學(xué)誘導(dǎo)干細(xì)胞攜帶的遺傳突變顯著少于傳統(tǒng)方法誘導(dǎo)的干細(xì)胞，而且產(chǎn)生的嵌合體小鼠在長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的觀察期內(nèi)不產(chǎn)生腫瘤、全部健康存活。同時(shí)，制備干細(xì)胞分化出來(lái)的胰島細(xì)胞移植入小鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型體內(nèi)，經(jīng)過長(zhǎng)期觀察未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

此外，在個(gè)體化制備、細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化制備方面，化學(xué)小分子誘導(dǎo)均有優(yōu)勢(shì)，且操作簡(jiǎn)單，時(shí)空調(diào)控性強(qiáng)，作用可逆，合成儲(chǔ)存方便，易于標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)。

據(jù)介紹，團(tuán)隊(duì)用化學(xué)誘導(dǎo)干細(xì)胞已進(jìn)一步培養(yǎng)出人體胰島細(xì)胞，并在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物上實(shí)驗(yàn)成功，未來(lái)可用于治療糖尿病。